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Sono stati pubblicati sul The New England Journal of Medicine ( NEJM ) i risultati aggiornati dello studio clinico registrativo ELIANA, condotto con Kymriah ( Tisagenlecleucel ) in bambini e giovani adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta ( LLA ) a cellule B recidivante o refrattaria ( r/r ).

I nuovi dati includono: un follow-up a più lungo termine e i dati di efficacia relativi a 75 pazienti infusi; l’analisi dell’espansione e della persistenza di Tisagenlecleucel, e i dati di sicurezza a lungo termine.

Nell’analisi di 75 pazienti infusi con tre o più mesi di follow-up, Tisagenlecleucel ha dimostrato un tasso di remissione globale dell’81% ( IC 95%: 71%-89% ).
Il 60% dei pazienti ha raggiunto la remissione completa ( CR ) e il 21% dei pazienti ha ottenuto una remissione completa con incompleto recupero dell’emocromo ( CRi ), senza alcuna malattia residua minima ( MRD, minimal residual disease ) rilevata tra tutti i pazienti rispondenti ( 95% [ 58/61 ] entro il giorno 28 ).
Il follow-up mediano è stato di 13.1 mesi.

Tra i pazienti che hanno ottenuto una CR/CRi, la durata mediana della risposta non-è-stata raggiunta.
Le remissioni sono state durature, con una sopravvivenza libera da recidive a sei mesi dell’80%.
La sopravvivenza libera da eventi è stata del 73% a sei mesi ( IC 95%: 60%-82% ) e del 50% a 12 mesi ( IC 95%: 35%-64% ), con la sopravvivenza mediana libera da eventi non-raggiunta.

La sopravvivenza globale nei 75 pazienti infusi è stata: del 90% ( IC 95%: 81%-95% ) a sei mesi, del 76% ( IC 95%: 63%-86% ) a 12 mesi.

Tisagenlecleucel è stato rilevato nei pazienti fino a 20 mesi. Al cut-off dei dati la persistenza mediana di Tisagenlecleucel è stata di 168 giorni ( range: 20-617; n = 60 pazienti con CR/CRi ).

Tutti i pazienti rispondenti hanno dimostrato aplasia delle cellule B ( una bassa conta o assenza di cellule B ) e un effetto on-target ( mirato ) del trattamento con Tisagenlecleucel, e la maggior parte di loro ha ricevuto una sostituzione delle immunoglobuline, come da pratica locale.

I pazienti valutabili con una risposta al giorno 28 hanno presentato un tempo mediano alla massima espansione pari a 10 giorni ( 5.7-28 giorni, n=60 ).
Sei pazienti senza risposta hanno avuto un tempo mediano alla massima espansione pari a 20 giorni ( 13-63 giorni ).
Tisagenlecleucel utilizza il dominio co-stimolatorio 4-1BB contenuto nel suo recettore antigenico chimerico, cosa che ha dimostrato di migliorare l’espansione cellulare precoce e la resistenza a lungo termine delle cellule CAR-T.

Eventi avversi di qualsiasi grado correlati al trattamento si sono verificati nel 95% dei pazienti; i più comuni eventi avversi non-ematologici sono stati: sindrome da rilascio di citochine ( CRS, 77% ), piressia ( 40% ), diminuzione dell’appetito ( 39% ), neutropenia febbrile ( 36% ), cefalea ( 36% ).
Il 73% dei pazienti ha sperimentato un evento avverso di grado 3/4 correlato al trattamento.

La sindrome CRS è una complicanza nota di Tisagenlecleucel, che può verificarsi quando nell’organismo del paziente vengono attivate le cellule ingegnerizzate.
La CRS si è verificata nel 77% dei pazienti.
Il 46% dei pazienti ha sperimentato CRS di grado 3/4 ( grado 3: 21%; grado 4: 25% ) secondo la Penn Grading Scale, una scala per la misurazione della CRS.

La sindroem da rilascio di citochine è stata generalmente gestita utilizzando le precedenti esperienze dei singoli siti nell’implementazione dell’algoritmo di trattamento della CRS.
Trentacinque dei 75 pazienti infusi ( 47% ) sono stati ricoverati presso l’Unità di terapia intensiva per la gestione della CRS.
Entro 8 settimane dall’infusione si sono verificati eventi neurologici nel 40% dei pazienti. Il 13% ( n=10 ) di tali pazienti ha sperimentato eventi di grado 3, che sono stati gestiti con la migliore terapia di supporto.
Non è stata riportata alcuna incidenza di eventi neurologici di grado 4 o edema cerebrale.

Diciotto pazienti ( 24% ) hanno ricevuto Tisagenlecleucel in ambito ambulatoriale.

Per garantire l’accesso sicuro dei pazienti, Tisagenlecleucel è disponibile soltanto attraverso una rete di Centri di trattamento certificati, con personale adeguatamente addestrato all’uso di Tisagenlecleucel.

ELIANA è il primo studio registrativo globale condotto con CAR-T su una popolazione pediatrica.

Tisagenlecleucel è una nuova terapia immunocellulare con recettore antigenico chimerico delle cellule T ( CAR-T, Chimeric Antigen Receptor T-cell ). Prevede un trattamento una tantum e l’utilizzo delle cellule T del paziente stesso.

Nell’agosto 2017 Tisagenlecleucel è diventato la prima terapia con CAR-T disponibile, quando ha ricevuto l’approvazione della Agenzia regolatoria statunitense FDA ( US Food and Drug Administration ) per il trattamento di pazienti fino ai 25 anni con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B refrattaria o in seconda o successiva recidiva.
L’autorizzazione è stata rilasciata sulla base dei precedenti risultati dello studio ELIANA, condotto in collaborazione con la University of Pennsylvania ( Penn ) e il Children’s Hospital of Philadelphia ( CHOP ).

Negli Stati Uniti, Tisagenlecleucel viene prodotto su misura per ogni singolo paziente, utilizzando le sue stesse cellule, presso l’impianto Novartis di Morris Plains, nel New Jersey.
Il tempo previsto per la produzione di Tisagenlecleucel in un contesto commerciale è di 22 giorni.
L’affidabile piattaforma integrata di produzione e supply chain per Tisagenlecleucel consente un approccio di trattamento personalizzato su scala globale.
Il processo comprende anche la crioconservazione delle cellule raccolte nel paziente ( o sottoposte a leucaferesi ). Tale procedura consente quindi ai medici curanti e ai Centri di decidere il momento in cui avviare la terapia con Tisagenlecleucel in base alle condizioni del singolo paziente.
Nel corso degli studi clinici, Novartis ha prodotto cellule CAR-T per oltre 300 pazienti provenienti da 11 Paesi per varie indicazioni. ( Xagena2018 )

Fonte: Novartis, 2018

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